UY Press - Agencia uruguaya de noticias

04.07.2018

En el año 2012, el físico Charles H. Towsen recibió el "Golden Goose Awards" (el premio a la gallina de los huevos de oro) por los desarrollos que llevaron en 1953 a la construcción del MASER y posteriormente el LASER, pese a la obstinada reticencia a financiarlo por parte de la comunidad científica en general y de sus pares en la Universidad de Columbia en particular (Towsen recibió el premio Nobel de física en 1964, junto a los soviéticos Alexander Prokhorov y Nikolai Basov, que realmente lo habían precedido en este desarrollo).

Se trata de un premio a ejemplos de estudios aparentemente oscuros (pagados con fondos federales de EEUU) que han llevado a grandes avances y han tenido un impacto social significativo.

Justificar ante la sociedad la necesidad de hacer ciencia, para así obtener los recursos necesarios, nunca ha sido una tarea fácil. Ni siquiera en las sociedades "opulentas", que suelen estar asociadas a una enorme inversión de recursos en ciencia y tecnología, que dicho sea de paso, suelen tener sustantivos retornos. Los científicos acostumbran tener una imaginación generosa y abundantes experimentos en la cabeza como para que la falta de recursos sea un estado espiritual permanente, cuando no una situación demasiado triste y real. En ese contexto, la competición por la supervivencia científica puede ser muy cruel y la idea de destinar ingentes recursos a un mega-proyecto, sin una hipótesis científica definida y sin justificar de que trata de la mejor alternativa para responder a esa hipótesis (inexistente), puede ser de consecuencias imprevisibles para el sistema científico-técnico. Con eso en mente es posible imaginarse lo vivido por científicos como Robert L. Sinsheimer y Charles DeLisi, quienes entre otros, a partir de 1985 sugirieron la posibilidad de secuenciar el genoma humano y lucharon para obtener los fondos requeridos; el proyecto comenzó en 1990, con la cooperación de muchos países y en medio de mucha incertidumbre y ácidas críticas.

Para complicar más aún las cosas, en el año 1998 se sumó a la carrera una empresa privada, Celera Genomics, que con la idea de patentar genes de interés se propuso completar la secuenciación en un plazo de tres años (a partir de una novedosa estrategia, pero utilizando lo ya secuenciado con fondos públicos). Ambos proyectos comenzaron una carrera  para terminarlo, que "ambos ganaron" varias veces entre el 2000 y el 2003 (de acuerdo a las necesidades políticas, económicas o político-científicas) y al cabo del cual las estimaciones de costos del proyecto público alcanzaron los 3000 millones de dólares, invertidos en unos 12 años de trabajo. Los resultados obtenidos fueron espectaculares, pero se requirió aún de varios años más para llegar a un genoma bien ensamblado y con mínimas regiones desconocidas.

Las consecuencias del proyecto de secuenciación del genoma humano fueron enormes y posiblemente difíciles de anticipar, pero una de las más notables fue la idea de que todo organismo era "secuenciable" utilizando una estrategia de "fuerza bruta" (picando múltiples copias del ADN en millones de fragmentos, secuenciando y luego armando el rompecabezas) y que, de disponer de máquinas suficientemente potentes, podríamos llegar a los límites de secuenciación (precio, tiempo) que deseáramos. Esto disparó el desarrollo de nuevas máquinas de secuenciación, utilizando ideas realmente fantásticas, que a partir del año 2005 han permitido una reducción de costos (y tiempos) de más de tres órdenes de magnitud; aquello que costó más de 3000 millones y unos 12 años de trabajo, hoy lo podemos obtener en menos de una semana por un precio del orden de los 1000 dólares.

Estos avances hicieron a su vez que fuera razonable hacerse otras preguntas científicas que hasta el momento parecían imposibles. El genoma contiene la información clave acerca de nuestra evolución como especie y normalmente es posible recuperar no sólo los eventos mayores, sino aún eventos a escala mucho menor. ¿Cómo se compara nuestro genoma con el de otras especies, en especial los homínidos (orangutanes, gorilas y chimpancés)? ¿Cuál fue la relación de nuestros antepasados con el hombre de Neanderthal? ¿De dónde provinieron las migraciones que llevaron al poblamiento del continente americano? ¿De dónde provienen la diferencias físicas que observamos entre nosotros? De alguna manera, todas estas preguntas se han contestado (parcialmente) a partir de los proyectos relacionados al genoma humano: somos más cercanos al chimpancé, luego al gorila y luego recién a los orangutanes; existió intercambio genético entre ambos grupos y aproximadamente el 2% del genoma de los descendientes de no-africanos es de origen Neanderthal; vinieron del noreste de Asia, pero se discute aún cuándo, en cuántas olas y de dónde en particular; existen diferentes bases de datos con las frecuencias de las variantes de acuerdo a las poblaciones, y en algunos casos entendemos cómo esas variantes se relacionan con nuestras características físicas.

En la actualidad una gran cantidad de países poseen proyectos nacionales para secuenciar genomas de la población a gran escala (por ejemplo, 1 millón de genomas en EEUU, 100 mil en el Reino Unido, 1 millón en China). Islandia en particular, ha sido la vedette; por sus condiciones geográficas ha mantenido un relativo nivel de aislamiento poblacional que conlleva una importante homogeneidad a nivel genómico, a lo que se suma excelentes registros genealógicos y clínicos. Todo eso permitió el desarrollo de un proyecto científico a nivel nacional que les ha facultado a responder varias preguntas asociadas a la condiciones médicas de incidencia especial en la isla. De hecho, cada población de nuestro planeta posee propensiones diferentes a variadas enfermedades de base genética. Entender esas diferencias puede ser crucial para la salud pública, así como para una adecuada planificación de la seguridad social.

Dos ejemplos clásicos en donde conocer las variantes a nivel del genoma de cada individuo pueden ser de extremada relevancia son: la fármaco-genómica y el diagnóstico en enfermedades raras. En el primero, resulta ya es muy claro que no todos metabolizamos cada medicamento de la misma manera y que lo que para algunos es beneficioso, para otros puede no aportar nada o aún ser extremadamente tóxico, además de caro (ejemplos notables en oncología); entender qué variantes están asociadas a esas respuestas diferentes constituye el objetivo de la fármaco-genómica. En el segundo ejemplo, es usual que los pacientes de muchas enfermedades raras padezcan, además de la enfermedad en si misma, lo que se conoce como la "odisea diagnóstica"; es decir, visitas sucesivas a diferentes especialistas, cada una de ellas (en el mejor de los casos) nutrida por abundantes análisis usualmente caros y complejos, que en una proporción importante de los casos no arriban a ninguna conclusión, a pesar de los años transcurridos. Estudios actuales muestran que cerca del 40% de los casos podrían haberse resuelto inmediatamente si se hubiera realizado un estudio del genoma, lo que hoy en día se encuentra en costos cercanos a los de muchos otros análisis de alta complejidad.  Existen decenas de otros ejemplos donde estas tecnologías tienen o podrían tener un enorme impacto, por ejemplo en el consejo genético a padres de niños con enfermedades de origen genético, en el diagnóstico pre-implantacional en padres de riesgo, etc. Hoy los límites parecen mucho más dictados por la cautela ante el singular retraso de las discusiones éticas que se debe dar la sociedad, que a limitaciones de costo o tecnológicas.

En Uruguay, con mucho esfuerzo, hemos logrado entre varias instituciones (Institut Pasteur de Montevideo, Facultades de Ciencias, Medicina, Humanidades y Ciencias de la Educación) establecer un proyecto de genoma humano nacional (URUGENOMES), que nos ha permitido secuenciar apenas 80 genomas, pero cubriendo los distintos aspectos que hemos mencionado (antropología biológica, caracterización poblacional y medicina genómica). Poseer la capacidad de analizar el genoma humano a nivel nacional empieza a transformarse en una cuestión inevitable, además de tratarse de una oportunidad única: para universalizar el acceso a una herramienta diagnóstica muy poderosa; para conocer mejor cómo se conformó nuestra población y qué retos vamos a enfrentar al envejecer; para tener nuestra propia visión ética de un asunto complejo; para desarrollar tecnologías propias para el análisis y aún para exportarlas. Hemos dado un pequeño gran paso... sólo nos resta saber si tendremos la voluntad de dar los siguientes.

Para cerrar y en conexión con el principio: una de las tecnologías de secuenciación más prometedoras en la actualidad es la desarrollada por la compañía PacBio, que se basa en un placa con ~150 mil orificios, cada uno con una polimerasa fijada en su base (la enzima que duplica el ADN), donde los nucleótidos incorporados a la hebra copia son registrados por una cámara luego de ser excitados en diferentes frecuencias... por dos LASER, uno verde y otro rojo. ¡Si Towsen o los soviéticos lo hubieran imaginado!

El Dr. Hugo Naya es Responsable de la Unidad de Bioinformática, Institut Pasteur de Montevideo y Profesor Agregado de Mejoramiento Genético Animal (Grado 4), Facultad de Agronomía - UdelaR. Asimismo es Grado 4 del PEDECIBA y Nivel II del SNI. naya@pasteur.edu.uy

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