¿Cómo leer críticamente una evidencia que parece contradictoria? El caso de la vacuna contra el VPH
27.07.2026
MONTEVIDEO (Uypress/Miguel Pizznell*) - Las dos revisiones sistemáticas publicadas por Cochrane en 2025 concluyen que la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH) es eficaz para reducir las lesiones cervicales precancerosas y el cáncer de cuello uterino especialmente cuando se administra antes del inicio de la actividad sexual.
¿Qué dice hoy la evidencia de mayor calidad?
Asimismo, no encontraron evidencia de un aumento del riesgo de los eventos adversos graves atribuidos a la vacuna. Estas conclusiones se sustentan en una revisión de 60 ensayos clínicos aleatorizados y otra de 225 estudios observacionales que incluyeron más de 132 millones de personas (Arbyn et al., 2025; Henschke et al., 2025).
¿Por qué algunos investigadores discrepan?
En una comunicación publicada en BMJ por Carl Heneghan, basado en un análisis de Heneghan y Jefferson en Trust the Evidence - University of Oxford, sostienen que la mayor parte de la evidencia sobre reducción del cáncer invasivo proviene de estudios observacionales, muchos de ellos con riesgo importante de confusión y sesgo. Además, cuestionan que la revisión Cochrane no haya evaluado de forma explícita la financiación y los potenciales conflictos de interés de los estudios incluidos, argumentando que estos aspectos podrían influir en la interpretación de los resultados (Heneghan y Onakpoya, 2025).
Por otra parte el grupo japones MedCheck, reanaliza algunos ensayos clínicos aleatorizados realizados en mujeres de 24 a 45 años en Japón, e interpreta que existirían señales de aumento de la mortalidad total y de la mortalidad por cáncer en las mujeres vacunadas. Asimismo, aplica el método PERR (Prior Event Rate Ratio) para ajustar los estudios observacionales por el supuesto efecto del vacunado sano y concluye que, tras dicho ajuste, desaparece la evidencia de reducción del cáncer invasivo atribuida a la vacunación. A partir de este conjunto de análisis, los autores sostienen que las vacunas contra el VPH deberían retirarse del mercado (MedCheck Editorial Team, 2024).
Las cinco preguntas metodológicas que siguen abiertas
- ¿Qué pueden decir realmente los estudios observacionales?
La mayor parte de la evidencia sobre reducción del cáncer invasivo procede de estudios observacionales, ya que los ensayos clínicos no han tenido un seguimiento suficientemente prolongado para medir este desenlace. La pregunta es hasta qué punto estos estudios permiten estimar de forma válida el efecto causal de la vacunación o si su diseño los hace especialmente vulnerables a distintos tipos de sesgo.
¿Representan las cohortes comparadas un contrafactual válido?
Para estimar el efecto de una intervención, la epidemiología intenta responder una pregunta imposible de observar directamente: ¿qué habría ocurrido con las mismas personas si no hubieran recibido la intervención? Esa situación hipotética recibe el nombre de contrafactual. Como una misma persona no puede estar simultáneamente vacunada y no vacunada, los estudios observacionales utilizan como aproximación a ese contrafactual, un grupo de personas no vacunadas que se considera comparable al grupo vacunado.
La validez de esa comparación depende de que ambos grupos sean realmente similares o de que las diferencias existentes puedan corregirse adecuadamente mediante ajustes estadísticos. Cuando las mujeres vacunadas y no vacunadas difieren sistemáticamente en aspectos como el acceso al sistema sanitario, la participación en el cribado, el nivel socioeconómico o las conductas relacionadas con la salud, la estimación del efecto de la vacunación puede verse afectada por confusión residual. La cuestión metodológica no es simplemente si los grupos son diferentes, sino si la cohorte no vacunada constituye un sustituto suficientemente válido de lo que habría ocurrido con las mujeres vacunadas en ausencia de un programa de vacunación.
La suspensión de la recomendación activa de la vacuna contra el VPH en Japón entre 2013 y 2022 generó cohortes con coberturas vacunales muy diferentes. Este fenómeno ofrece una oportunidad excepcional para comparar, en las próximas décadas, la incidencia y la mortalidad por cáncer cervical entre cohortes con distinta exposición vacunal. Al aumentar el contraste entre los grupos y facilitar la comparación de cohortes definidas por cambios en la política sanitaria, este escenario podría reducir algunas de las limitaciones habituales de los estudios observacionales y fortalecer la validez del contrafactual utilizado para estimar el efecto de la vacunación.[1]
- ¿Qué importancia tiene el efecto del vacunado sano?
Esta crítica proviene del grupo japonés MedCheck. En su revisión publicada en 2024, sus autores sostienen que la mayoría de los estudios observacionales sobre efectividad vacunal no controlan adecuadamente el denominado "efecto del vacunado sano", un sesgo por el cual las personas que aceptan vacunarse suelen presentar un mejor estado basal de salud que quienes no lo hacen. Según MedCheck, este fenómeno puede conducir a una sobreestimación de los beneficios y a una subestimación de los riesgos de la vacunación. (MedCheck Editorial Team, 2024).
- ¿Son suficientes los métodos actuales para controlar la confusión?
Los estudios observacionales emplean diferentes estrategias para reducir la confusión, como modelos multivariables, puntuaciones de propensión o análisis de sensibilidad. MedCheck propone además el método PERR (Prior Event Rate Ratio) para corregir el efecto del vacunado sano y obtiene resultados muy diferentes. Esto plantea una cuestión fundamental: ¿qué método de ajuste representa mejor la realidad? La respuesta requiere evaluar cuidadosamente los supuestos de cada aproximación estadística y su aplicabilidad al problema estudiado.
La pregunta que deberíamos hacernos sería: ¿cuánto podemos confiar en los estudios observacionales cuando intentan estimar el efecto de una vacuna sobre un cáncer que tarda décadas en desarrollarse?
- ¿Cómo interpretar señales de seguridad cuando existen muy pocos eventos?
Uno de los desafíos más importantes en la evaluación de la seguridad de una intervención preventiva es la interpretación de desenlaces muy poco frecuentes, como la mortalidad o determinados eventos adversos graves.
Cuando el número absoluto de eventos es muy bajo, pequeñas diferencias entre los grupos pueden traducirse en riesgos relativos elevados, pero con intervalos de confianza amplios y una gran incertidumbre estadística. En estas circunstancias, resulta difícil distinguir si la diferencia observada refleja un efecto real de la intervención o si puede atribuirse al azar.
Por este motivo, la ausencia de significación estadística no demuestra que un riesgo no exista, del mismo modo que la presencia de una diferencia estadística aislada no constituye, por sí sola, evidencia suficiente de causalidad. La interpretación requiere considerar simultáneamente la magnitud del efecto, la precisión de la estimación, la plausibilidad biológica, la consistencia entre estudios y la posibilidad de sesgos o errores aleatorios.
En el caso de la vacuna contra el VPH, este aspecto adquiere especial relevancia porque los ensayos clínicos registraron muy pocos fallecimientos y muy pocos casos de cáncer invasivo durante el período de seguimiento. Mientras las revisiones Cochrane interpretan que estos datos no muestran evidencia de un aumento de la mortalidad, MedCheck considera que podrían representar una señal de seguridad que merece una interpretación diferente. Esta discrepancia pone de manifiesto una limitación inherente de los ensayos clínicos cuando se pretende evaluar desenlaces extremadamente infrecuentes.
Desde la perspectiva de la medicina basada en evidencia, las señales de seguridad no deben ser ignoradas, pero tampoco aceptadas como demostración de un efecto causal sin una evaluación crítica de la totalidad de la evidencia disponible. Su función principal es generar hipótesis que requieren confirmación mediante estudios adicionales diseñados específicamente para evaluar esos desenlaces.
El análisis publicado por Sasieni y Falcaro en The Lancet (2026) ilustra las dificultades de interpretar desenlaces muy poco frecuentes. En las cohortes de mujeres más jóvenes, donde la vacunación alcanzó las mayores coberturas, el número de muertes por cáncer cervical fue extremadamente bajo. En consecuencia, los modelos estadísticos estimaron reducciones del riesgo relativo cercanas al 100%, pero acompañadas de intervalos de confianza amplios, reflejando la escasa precisión de la estimación.
Este ejemplo pone de manifiesto una cuestión metodológica importante: cuando el número absoluto de eventos es muy pequeño, la estimación puntual (por ejemplo, una reducción del 100%) puede resultar mucho más llamativa que la incertidumbre que la acompaña. En estas circunstancias, la interpretación no debería centrarse únicamente en el valor del riesgo relativo, sino también en la precisión de la estimación, el número absoluto de eventos, la estabilidad del modelo estadístico y la plausibilidad de los resultados.
- ¿Cuándo puede decirse que una vacuna previene realmente el cáncer?
Existe un amplio consenso en que la vacunación contra el VPH reduce las infecciones persistentes y las lesiones precursoras del cáncer cervical. Sin embargo, continúa el debate sobre cuándo esa evidencia puede considerarse suficiente para afirmar que también previene el cáncer invasivo.
Los ensayos clínicos aleatorizados, por su duración limitada, aún no permiten medir directamente ese desenlace. Por ello, la mayor parte de la evidencia sobre cáncer invasivo proviene de estudios observacionales con seguimientos prolongados. La confianza que pueda depositarse en esos resultados depende de cuestiones metodológicas previamente analizadas: la validez del grupo de comparación, el control de la confusión residual, la magnitud del "efecto del vacunado sano" y la interpretación de desenlaces poco frecuentes.
En definitiva, la discusión no gira únicamente en torno a los resultados obtenidos, sino también al grado de certeza que estamos dispuestos a aceptar para inferir un efecto sobre un desenlace clínico que tarda décadas en desarrollarse. Es una cuestión metodológica que trasciende el caso de la vacuna contra el VPH y se aplica a muchas otras intervenciones preventivas.
Reflexión final
La medicina basada en evidencia no consiste en aceptar las conclusiones de una revisión sistemática por el prestigio de quien la publica, sino en comprender críticamente cómo esas conclusiones fueron construidas, cuáles son sus fortalezas y cuáles sus limitaciones.
Referencias
Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PP. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 9;5(5):CD009069. doi: 10.1002/14651858.CD009069.pub3. PMID: 29740819; PMCID: PMC6494566.
Henschke N, Bergman H, Buckley BS, Crosbie EJ, Dwan K, Golder SP, Kyrgiou M, Loke YK, McIntosh HM, Probyn K, Villanueva G, Morrison J. Effects of human papillomavirus (HPV) vaccination programmes on community rates of HPV-related disease and harms from vaccination. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Nov 24;11(11):CD015363. doi: 10.1002/14651858.CD015363.pub2. PMID: 41276264; PMCID: PMC12640735.
MedCheck Editorial Team. Healthy vaccinee effect: a key bias in observational studies. Review: HPV vaccines increase total and cancer mortality without evidence of HPV-related cancer decrease. MedCheck in English. 2024 May;10(29). Disponible en: https://medcheckjp.org/wp-content/uploads/2024/06/Eng-no-29rr.pdf
Sasieni P, Falcaro M. Cervical cancer mortality trends following HPV vaccination in England, 2001-24: an analysis of population-based mortality data. The Lancet, 2026; 408, 162-168
Choi W, Shim E. The effects of human papillomavirus vaccination in Japan. Hum Vaccin Immunother. 2025 Dec;21(1):2489301. doi: 10.1080/21645515.2025.2489301. Epub 2025 Apr 11. PMID: 40212002; PMCID: PMC12934179.m
*Miguel Pizzanelli. Grupo de trabajo en Prevención Cuaternaria de la Sociedad Uruguaya de Medicina Familiar y Comunitaria.
Profesor Adjunto (retirado), Departamento de Medicina Familiar y Comunitaria, Universidad de la República (Uruguay). Mag en Investigación en Atención Primaria.
[1] Desde una perspectiva metodológica, el caso de Japón es especialmente interesante porque la suspensión de la recomendación entre 2013 y 2022 creó cohortes con coberturas muy diferentes. En los próximos años será posible comparar:
- cohortes con ≈70% de cobertura,
- cohortes con <1% de cobertura,
- y las cohortes vacunadas tras la reanudación del programa.
Ese "experimento natural" probablemente proporcione una de las evidencias más sólidas sobre el efecto poblacional de la vacunación frente al cáncer cervicouterino, precisamente porque las diferencias de exposición son muy marcadas.
Referencia: Choi W, Shim E. The effects of human papillomavirus vaccination in Japan. Hum Vaccin Immunother. 2025 Dec;21(1):2489301. doi: 10.1080/21645515.2025.2489301. Epub 2025 Apr 11. PMID: 40212002; PMCID: PMC12934179.m
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